Bioinformatik

Ziele der Bioinformatik

Die Proteine sind komplexe Moleküle, die Bausteine aller Lebensformen sind. Die Vielfalt an Proteinen ist gewaltig: Zum Beispiel kommen im menschlichen Körper über eine Million von verschiedenen Proteinen vor. Proteine setzen sich aus Aminosäuren in einer Weise zusammen, die in der DNA ("deoxyribose nucleic acid" oder Desoxyribonukleinsäure) kodiert ist. Die DNA ist ein lineares Polymer, das aus 4 Nukleotiden aufgebaut ist. Eine Teilsequenz aus 3 Nukleotiden heißt Kodon. Jede der 20 Aminosäuren wird durch 1 bis 6 der 4³ = 64 Kodons kodiert, die meisten in mehrfacher Weise. Ein Ziel der Sequenzanalyse ist es, die Bereiche der DNA zu finden, die ein Protein kodieren. Dies ist sehr komplex: Es gibt viele nichtkodierende Bereiche; die Anfänge von kodierenden Bereichen und nichtkodierenden Bereichen sind schwierig zu erkennen; die kodierenden Bereiche sind nicht notwendigerweise verbunden. Zur Sequenzanalyse werden derzeit Informatikmethoden mit biochemischen Laboruntersuchungen kombiniert.

Die DNA-Analyse und die Verarbeitung natürlicher Sprachen haben vieles gemeinsam: "Kodierungen" werden aus Sequenzen erkannt; riesige Mengen von empirisch gewonnen Daten stehen zur Verfügung; Gesetzmäßigkeiten sind erkennbar, die bisher nur teilweise verstanden wurden; die systematische Erfassung von Ähnlichkeiten ist notwendig; die Grenze zwischen wohlgeformten und nichtwohlgeformten Zeichenfolgen ist fließend. In beiden Bereichen werden stochastische Methoden wie stochastische Grammatiken und Hidden-Markov-Modelle eingesetzt.

Die Vorhersage der Proteinstruktur ist ein Hauptziel der Biowissenschaften, weil die Funktion eines Proteins von seiner 3dimensionalen Gestalt abhängt. Ihre vollständige Lösung käme in Medizin und Pharmazie einer wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Revolution gleich. Um schwierige Laboruntersuchungen zu vermeiden, werden Informatikmethoden zur Proteinfaltung eingesetzt, die die Struktur eines Proteins aus seiner Aminosäuresequenz ermitteln. Man unterscheidet die Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartär- (oder Quaternär-) Strukturen eines Proteins. Die Primärstruktur ist die Aminosäuresequenz. Die Sekundärstruktur ist eine Abstraktion der 3dimensionalen Gestalt in Form von lokalen Faltungsmustern namens <alpha>-Helix, <beta>-Faltblatt und Turn. Die Tertiärstruktur ist die 3dimensionale Gestalt von Proteinuntereinheiten. Die Quartärstruktur gibt wieder, wie sich die verschiedenen Untereinheiten eines Proteins räumlich zusammenlagern. Bisher sind die Tertiärstrukturen von nur ca. 9.000 Sequenzen bekannt. Die homologiebasierte Vorhersage der Tertiärstruktur beruht auf einem Vergleich der Sequenz, deren Struktur ermittelt werden soll, mit Sequenzen, deren Tertiärstrukturen schon bekannt sind. Bei der Ab-Initio-Strukturvorhersage werden Tertiärstrukturen mit minimaler freier Energie durch globale Optimierungsmethoden ermittelt. Die Frage ob und wie ein Protein mit anderen Molekülen einen stabilen Komplex bilden kann, heißt Protein-Docking-Problem. Verfahren zum 1:1-Docking einzelner Proteinpaare liefern eine relative Positionierung der Moleküle zueinander.

Beim 1:n-Docking werden in einer Moleküldatenbank Docking-Partner für ein gegebenes Protein gesucht. Zum 1:n-Docking sowie zur homologiebasierten Strukturvorhersage werden Verfahren der Molekulardynamik, diskrete Techniken, genetische Algorithmen, geometrische Algorithmen sowie DataMining- und Knowledge-discovery-Methoden eingesetzt.

Derzeit gibt es mehr als hundert verschiedene Datenbanken in der Molekularbiologie: u.a. DDBJ, EMBL, GenBank, PIR und SwissProt. Viele dieser Datenbanken sind sehr groß. GenBank enthält z. B. ca. 4 x 10**6 Nukleotidsequenzen, die insgesamt aus ca. 3 x 10**12 Vorkommen von Nukleotiden bestehen. Den Biodatenbanken liegt kein einheitliches Schema zu Grunde. Die Verknüpfung heterogener Biodatenbanken und die Schemaintegration für Biodatenbanken sind weitgehend noch ungelöste Probleme von großer wirtschaftlicher Bedeutung.

Die Evolution verändert mit der Zeit die in der DNA kodierten Proteine. Es ist möglich durch computergestütze Sequenzanalysen und Klassifizierung diese Veränderungen und daraus die Stammbäume, phylogenetische Bäume genannt, von verwandten Spezies zu ermitteln. Der Ansatz wird u.a. in der evolutionären Paläontologie eingesetzt.

In letzter Zeit gewinnt die computergestützte Ermittlung von metabolischen und regulatorischen Pfaden an Wichtigkeit. Ein metabolischer Pfad ist eine abstrakte Darstellung eines Stoffwechselprozesses, der die daran beteiligten Proteine und Moleküle auflistet. Ein regulatorischer Pfad stellt die Informationsflüsse in einem Zelltyp dar, deren Mißverhalten die Grundlage für viele Krankheiten - wie etwa Krebs - bildet. Um die Ähnlichkeit von metabolischen bzw. regulatorischen Pfaden in unterschiedlichen Organismen zu untersuchen, werden Methoden der Mustererkennung, der Ähnlichkeitssuche in Datenbanken und der Sequenzanalyse eingesetzt.

Gene sind DNA-Bereiche, die Proteine kodieren und dadurch Erbeigenschaften bestimmen. Ein Gen kann in Zellen eines bestimmten Typs "exprimiert", d. h. zur Proteinentwicklung "abgelesen", werden. Man spricht von Genexpression. Mit einem einzelnen DNA-Chip können die Konzentrationen oder Expressionsniveaus von tausenden bis hunderttausenden Genen gemessen werden, die in einem bestimmten Zelltyp exprimiert werden. In differentiellen Displays lassen sich die Unterschiede zwischen den Expressionsniveaus in gesunden und kranken Zellen desselben Zelltyps feststellen. Die sehr umfangreichen Daten, die in dieser Weise erhalten werden, sind der Ausgangspunkt für neue Ansätze zur Diagnose und Therapie, die Informatikmethoden und biochemischen Laboruntersuchungen kombinieren.

Etwas abseits der Bioinformatik, jedoch in bezug dazu ist die Grundlagenforschung zum Thema Biocomputing. Damit wird der Einsatz von molekularbiologischen Methoden wie Gelelektrophorese und Polymerasekettenreaktion zur Berechnung komplexer mathematischer Probleme wie etwa kryptographischer Entschlüsselung bezeichnet. Die Durchsetzungschancen des Biocomputings sind noch völlig offen.